来自马克斯・普朗克胶体与界面研究所的Dario Cambie、卡利亚里大学的Francesco Secci及其合作者利用流动化学技术开发了一种两步连续流动合成1,1-环丙烷氨基酮的方法[1]。在此方法中，1,2-二酮的光反应生成2-羟基环丁烷，随后在芳胺和烷胺存在下发生串联缩合/环收缩反应，生成1,1-环丙烷氨基酮。

图 1：羧酸的基于流式的C1同系和烷基化

氨基环丙烷存在于许多生物活性分子中[2]，受限氨基衍生物被提议作为治疗剂，包括单胺氧化酶（MAO）抑制剂、阿片类拮抗剂和抗癌剂[1]。然而，虽然制备环丙胺的途径很多，例如 Curtius 重排 [3]、Hofmann 重排 [4]、Kulinkovich-Szymoniak 反应 [5] 和重氮化合物的卡宾转移 [6]，以及金属介导的方法，但 1,1-环丙烷氨基酮的制备尤其不发达，受到具有挑战性的合成方法和功能化选择有限的阻碍

然而，连续流动技术的使用改变了这一局面，使得1,1-环丙烷氨基酮能够从 readily available 的起始材料中制备！

TEGENT

连续流动技术

在此工作中，1,2-二酮在Vapourtec UV-150光反应器中在440 nm下进行辐照，生成2-羟基环丁酮中间体。在分离后，随后在硫脲催化剂存在下与脂肪族或芳香族一级胺反应，以良好收率提供目标1,1-环丙烷氨基酮，且可耐受多种官能团。还可进行串联反应，其中环化和环收缩步骤依次进行，无需纯化中间体，从而能够快速获得多克量的材料。

虽然流动技术通常可以加速合成过程并提高材料制备效率，但特别是在使用Vapourtec系统进行UV介导的环化步骤时获得了显著优势。

使用定制光反应器时，生产率为每小时18.5毫克，停留时间为30分钟。停留时间可以缩短，但总体收率会下降。然而，使用Vapourtec UV-150反应器，生产率可提高到每小时超过500毫克，停留时间仅为1分钟，显著提升。

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参考文献

[1] Two-step continuous flow-driven synthesis of 1,1-cyclopropane aminoketones. (V. Velichko, D. Moi, F. Soddu, R. Scipione, E. Podda, A. Luridiana, D. Cambie, F. Secci and M. C. Cabua, Chem. Commun., 2025, 61, 1391 – 1394). Https://doi.org/10.1039/d4cc04089a 

[2] The “Cyclopropyl Fragment” is a Versatile Player that Frequently Appears in Preclinical/Clinical Drug Molecules. (T. T. Talele, J. Med. Chem., 2016, 59, 19, 8712 – 8756). https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00472 

[3] trans-Cyclopropyl β-amino acid derivatives via asymmetric cyclopropanation using a (Salen)Ru(II) catalyst. (J. A. Miller, E. J. Hennessy, W. J. Marshall, M. A. Scialdone, S. T. Nguyen, J. Org. Chem., 2003, 68, 7884 – 7886). https://doi.org/10.1021/jo0344079 

[4] Efficient Production of Cyclopropylamine by a Continuous-Flow Microreaction System (J. Huang, Y. Geng, Y. Wang, J. Xu, Ind. Eng. Chem. Res., 2019, 58, 36, 16389 – 16394). https://doi.org/10.1021/acs.iecr.9b0243 

[5] Titanium-Mediated Synthesis of Primary Cyclopropylamines from Nitriles and Grignard Reagents. (P. Bertus, J. Szymoniak, Synlett, 2007, 9, 1346 – 1356). Https://doi.org/10.1055/s-2007-980342 

[6] Catalytic cyclopropanation of alkenes using diazo compounds generated in situ. A novel route to 2-arylcyclopropylamines. (V. K. Aggarwal, J. de Vincente, R. V. Bonnert, Org. Lett., 2001, 3, 17, 2785 – 2788). https://doi.org/10.1021/ol0164177 

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德祥科技

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